隨著CDE開始對利拉魯肽生物類似藥臨床試驗的指導原則征求意見，這一品種的競爭序幕將拉開帷幕。華東制藥、通化東寶、深圳瀚宇、正大天晴、東陽光等都希望在糖尿病領域的NO.1藥品上分一杯羹。但值得警惕的是，近期政策對糖尿病領域藥品價格的擾動明顯，未來，利拉魯肽及其身后的GLP-1、SGLT-2、DPP-4市場將有何走向？

昨日，CDE公開征求對《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則》的意見。該意見稿從概述、臨床研發要求、臨床試驗設計要點3個方面闡述了利拉魯肽生物類似藥研發的一般要求。

利拉魯肽（商品名：諾和力）由丹麥諾和諾德公司研制，于2010年在美國上市，2011年進入中國市場。

利拉魯肽上市后就成為了最暢銷的GLP-1受體激動劑，2018年的全球銷售額達38.5億美元，在全球所有降糖藥中排名第1位。在中國，2017年經醫保談判后迅速放量。

但環顧2019年的糖尿病用藥市場，情況越來越復雜：國務院要求城鄉居民糖尿病患者在醫保目錄范圍內的門診用藥納入醫保支付，報銷比例提高至50%以上；河北、武漢等地將二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素等傳統用藥納入帶量采購；更多GLP-1、SGLT-2創新藥降價進醫保；大量生物類似藥、仿制藥兵臨城下。

01.利拉魯肽獨大，醫保談判能否攪局？

根據相關統計，2018年全球糖尿病市場規模已達450億美元，相比上一年增速回落至1.5%，出現這種情況主要是因為三代胰島素專利相繼到期，生物類似藥競爭導致整個胰島素銷售額出現下降趨勢。但同時GLP-1受體激動劑市場快速擴容，2018年規模已經達到93億美元，年均復合增長率達到了35.7%，成為整個糖尿病市場的主要驅動力。

而未來，糖尿病用藥市場或將遭到GLP-1生物類似藥的沖擊。

目前，全球范圍內暫無利拉魯肽生物類似藥上市。但同樣是GLP-1受體激動劑的度拉糖肽2018年銷售近32億美元，緊隨其后，且是目前禮來最大的產品。

利拉魯肽雖然一直是全球大賣的降糖藥，但是因為價格原因，一直未能打開中國市場。進入中國6年后的2017年通過談判納入了國家醫保目錄，利拉魯肽才在中國市場有比較明顯的放量，2018年銷售收入增長了73%，達到5.21億丹麥克朗（約8250萬美元），已經占到中國整個GLP-1藥物87%的市場份額，但還僅占整個糖尿病藥物市場1.3%的份額。

數據顯示，國內公立醫院主流用藥仍以胰島素和二甲雙胍為代表的口服降糖藥為主。醫藥魔方報道，2017年糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑及SGLT-2抑制劑等創新藥物在中國的總銷售額為人民幣18億元，僅占市場份額的3.4%，而同期這三類藥品在美國的總銷售額為147億美元，占市場總份額的42.6%，已成為緊隨胰島素后，三大糖尿病主要用藥。

可見，在中國的糖尿病市場，GLP-1占比極低，與全球格局相差甚遠。但其未來的增速和空間卻可見一斑。這也是吸引眾多生物類似藥入局的原因。

2018年1月，中華醫學會糖尿病學會分（CDS）編寫的《中國2型糖尿病防治指南》將GLP-1提升至二聯治療方案之一，即無法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期加用GLP-1、DPP-4、SGLT-2或胰島素進行聯合注射治療。此外，如果二聯治療血糖控制仍不達標，可聯合使用3種不同機制的降糖藥物。這一定程度上是提高了GLP-1在治療糖尿病藥物中的地位。

全球GLP-1市場中，利拉魯肽、度拉糖肽和諾和諾德最新的索馬魯肽就占據了90%左右的份額。而在國內，Insight數據庫顯示，目前國內已獲批的GLP-1受體激動劑主要有7個，分別是短效制劑艾塞那肽（阿斯利康）、貝那魯肽（仁會生物）、利拉魯肽（諾和諾德）和利司那肽（賽諾菲）；長效抑制劑洛塞那肽（豪森）、艾塞那肽微球（三生制藥）、度拉糖肽（禮來）。

但由于此前僅有利拉魯肽進入醫保，放量效果明顯，占據了絕大部分市場。

但在今年的醫保談判中，阿斯利康（三生制藥）的艾塞那肽、賽諾菲的利司那肽談判成功，成為攪局者，但在利拉魯肽和度拉糖肽的臨床數據下，以及未來索馬魯肽的入局，格局將如何改變，還很難說。

02.生物類似藥或將沖擊

根據Insight數據，目前針對利拉魯肽進行申報的企業至少達到11家，包括通化東寶、華東醫藥、聯邦制藥、正大天晴、深圳瀚宇、圣諾制藥、廣東東陽光等。

中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據顯示，通化東寶正在進行與諾和諾德的利拉魯肽比較的三期臨床試驗，華東醫藥的三期臨床也已于今年一季度全面開展，預計年底完成，明年初申報上市。

此外，進度更快的還有深圳翰宇藥業，11月20日其產品上市申請獲藥審中心承辦，本次按照新4類仿制藥報上市。

此外，上個月東陽光藥稱擬以20.57億元收購焦谷氨酸榮格列凈和利拉魯肽，其中國家1類新藥焦谷氨酸榮格列凈（SGLT-2）目前準備開展III期臨床試驗，生物制劑利拉魯肽正在準備同步開展I期及III期臨床試驗。

可以預見，未來兩年，生物類似藥將陸續上市，而遭遇仿制藥的不僅是利拉魯肽，在SGLT-2、DPP-4等創新降糖藥上，也都各有追逐者。

但各家需要警惕的是，糖尿病領域在2019年經歷了多重政策的影響。首先是年初，總理在今年《政府工作報告》中提出要做好常見慢性病防治，把高血壓、糖尿病等門診用藥納入醫保報銷。隨后國務院提出，對參加城鄉居民基本醫保的3億多高血壓、糖尿病患者，將其在國家基本醫保用藥目錄范圍內的門診用藥統一納入醫保支付，報銷比例提高至50%以上，各地紛紛跟進政策。

其中較為引人注目的便是河北，該省對城鄉居民高血壓糖尿病門診藥品進行了集中采購。此次采購涉及6個糖尿病用藥，例如二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿卡波糖、消渴丸等，其中其中，石藥歐意的二甲雙胍片報價0.043元/片，降幅高達94.7%，北陸藥業的“格列美脲片”降幅為79.5%，華東制藥的阿卡波糖片降幅為59.3%。

緊接著，糖尿病主要用藥胰島素也遭遇了集采。12月公布的武漢市帶量采購納入了胰島素。米內網數據顯示，2018年重點省市公立醫院化學藥糖尿病用藥市場規模上漲至67.7億元。胰島素及其類似藥作為主要的治療藥物，市場份額超過37%，2018年在重點省市公立醫院終端的銷售額超過25億元。2018年重點省市公立醫院化學藥胰島素及其類似藥Top 10品牌合計市場份額保持在95%左右。Top 10品牌中，外資企業占了7個席位。

可以預見的是，胰島素的價格體系也將被擾動，同時國產替代的趨勢或將加快。

隨著國產GLP-1及其類似物的上市，利拉魯肽是否會遭遇相同的情況？但至少目前看來，國產GLP-1還沒有造成太大的威脅，且諾和諾德的長效GLP-1索馬魯肽不僅臨床表現較好，后續或還將有口服劑型上市。

但在今年的醫保談判中，遭遇靈魂砍價的達格列凈便最終大幅降價，而其首仿或將落戶魯抗，其上市申請已在年中提交。

一面是醫保的不斷利好，利拉魯肽、達格列凈原研分別進入醫保，但同時，隨著大批生物類似藥、仿制藥的跟進，未來這一慢病領域是否會大范圍納入集采，再次觸動價格，還很難說。但至少從國外的用藥結構來看，GLP-1國內市場還遠未被開發。