MAH試點、進入ICH、關聯申報：倒逼原料藥企升級提速
作者：佚名 來源:醫藥網 2018-5-4 
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在新政策環境及其產生的連鎖效應下，原料藥企的全面升級迫在眉睫。
2017年11月30日，原CFDA關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號），要求有關企業或者單位可通過登記平臺按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關聯藥品制劑提出注冊申請后一并審評。公告發布前已獲得批準文號的原料藥、藥用輔料和藥包材相關登記要求，將在登記平臺建立后另行通知。
在登記平臺建立的過渡期，藥審中心在門戶網站以表格方式對社會公示“原料藥登記數據”“藥用輔料登記數據”“藥包材登記數據”。以原料藥為例，原料藥登記資料主要內容包括基本信息、生產信息、特性鑒定、原料藥的質量控制、對照品、藥包材、穩定性等。
同年12月4日，原CFDA辦公廳公開征求《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》意見（以下簡稱“征求意見稿”）。這意味著原料藥、藥用輔料及藥包材（以下簡稱“原輔包”）關聯審評審批制度的序幕即將拉開。
上市許可持有人責任大
[趨勢] 制劑質控從嚴，對原輔包企提出新要求
根據“征求意見稿”，藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，建立以制劑為核心、以原輔包為基礎的質量管理體系。這就要求藥品制劑上市許可持有人建立的質量管理體系能涵蓋制劑全生命周期的質量管理，對制劑所用的原輔包質量能夠有效追溯，文件管理中必須要明晰原輔包來源、批次、生產、質控和變更情況。
藥品制劑上市許可持有人需要和原輔包企業一同簽署“原輔包企業保證持續穩定地供應符合制劑質量的原輔包產品的長期供貨/質量保證協議”，原輔包企業提交必要信息以便評估和控制由原輔包引入制劑的質量風險。藥品制劑與原輔包不是同一申請人的，藥品制劑申請人的申報資料還要提供原輔包上市許可持有人或者企業的授權使用書，這要求藥品制劑上市許可持有人在原輔包的關聯合同中要有相關訴求。
藥品上市許可持有人還要對原輔包開展供應商審計，從制劑全生命周期的質量管理新理念出發，審計將要在研發階段前啟動。審計的內容一般包括現場GMP考核、工廠廠商資質審核和質量體系文件審核、產品注冊文件和年度報告。值得關注的是，研發階段一些輔料所需的供應量比較低，輔料供應商未必愿意接受審計；此外，如果原輔包企業覺得藥品上市許可持有人有盜取資料的風險，也有可能會拒絕合作。
隨著一致性評價法規對制劑的體外溶出速率、生物利用度和穩定性要求不斷提高，粒徑大小若是影響溶出度、溶解度、生物利用度，制劑生產、穩定性、含量均勻度，以及產品外觀的關鍵因素，通常都要制定粒徑限度要求。在這種情況下，國內的制劑企業通常選擇將壓力往上游傳遞，要求原料藥生產企業加強粒徑控制，特別是直接混合原輔料壓片工藝制劑對應的原料藥，以往的過篩控制已不能滿足制劑生產企業的需求。
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